Entre les deux matchs, il devient également célèbre pour des raisons dépassant le domaine sportif : il rejoint l'organisation Nation of Islam(« Nation de l'islam ») et change son nom en Cassius X, la lettre X faisant référence au rejet de son nom d'esclave en l'absence de son véritable nom d'origine africaine, pratique courante au sein de cette organisation20. Malcolm X fut le seul musulman à le soutenir avant son premier combat contre Liston (Malcolm X a d'ailleurs assisté au premier combat), puis il reçoit le nom de « Mohamed Ali » de la part d 'Elijah Muhammad, chef du mouvement. Une lutte de pouvoir s'engagera autour d'Ali entre Elijah et Malcolm X. Finalement, Ali tournera le dos publiquement à Malcolm lors d'un voyage au Nigeria en 1964 et sera managé par Herbert Muhammad, le propre fils d'Elijah. La notoriété du boxeur profitera à la Nation of Islam. Ali se rendra en Égypte en 1964 et sera accueilli par son président, Gamal Abdel Nasser, comme l'ambassadeur de la communauté noire des États-Unis. Ce n'est qu'après l’assassinat de Malcolm X en 1965 qu'il regrettera son geste. Ali quitte la Nation de l'Islam pour se convertir à l'islam sunnite en 1975. Dans une autobiographie en 2004, écrite avec sa fille Hana Yasmeen Ali, Mohamed Ali attribue sa conversion à l'islam sunnite à la prise du contrôle de la Nation de l'Islam parWarith Deen Muhammad, le fils d'Elijah Muhammad, après la mort de ce dernier en 1975. En 2005, Ali a rejoint le soufisme.